明初沿元代之制，在澎湖设巡检司，隶晋江县。明洪武二十年曾一度下令裁撤巡检司，并将岛上居民迁回内地。明政府此举的目的原是要坚壁清野，防止倭寇及海盗等从海上得到接济，但结果却事与愿违。巡检司裁撤，居民内迁之后，倭寇以及海上铤而走险的不法之徒乘虚而入。顾炎武《天下郡国利病书》记道：“澎湖一岛在漳、泉远洋之外，邻界东番。……国初徙其民而虚其地，自是只为盗贼假息渊薮，倭奴往来停泊、取水必经之要害”。为国家安全计，明政府乃于澎湖再设巡检司。嘉靖以降，明朝官军多次到台湾岛上追剿逃亡到那里的海上私人武装集团及入侵的倭寇，台湾成为中国海上防卫的重要阵地。据乾隆范咸《重修台湾府志》记载：“嘉靖四十二年，林道乾寇乱边海，都督俞大猷逐道乾入台，侦知港道纡回，不敢进，留偏师驻澎，时哨鹿耳门外。道乾以台非久居所，遂恣杀土番，取膏血造舟，从安平二鲲身隙间遁去占城。……道乾既遁，澎之驻师亦罢，因设巡检守之”。这是明代官军剿寇台湾本岛之始。万历初年又有以林凤为首的海上私人武装集团在闽粤沿海活动，林凤又名林凤鸣。据《明实录》卷26记载：“万历二年六月戊申……逋贼林凤鸣拥其党万人，东走福建，总兵胡守仁逐之，因招渔民刘以道，谕东番合剿，远遁”。同书卷30又载：“万历二年十月辛酉，福建海贼林凤自澎湖往东番魍港，总兵胡守仁、参将呼良朋追击之，传谕番人夹攻，贼船煨烬，凤等逃散。巡抚刘尧诲赏赉有差”。所谓“东番”，即指台湾；而魍港，据考证，为今台湾省嘉义县布袋镇的虎尾寮。胡守仁追击林凤到魍港是继总兵俞大猷之后明官军第二次入台作战。
万历二十年，日本丰臣秀吉出兵侵略朝鲜，并传出有谋犯鸡笼、淡水的消息，沿海戒严。鉴于台、澎战略地位的重要，当事者乃在澎湖派兵戍守，“镇以二游，列以四十艘，屯以千六百兵”。台、澎地区成为我国防倭抗倭的前哨阵地。这时的戍兵还是游兵，汛期前往戍守，汛后撤回。万历二十三年福建巡抚许孚远建议澎湖设将屯兵，筑城置营，其疏云：“查澎湖属晋江地面，遥峙海中，为东西二洋、暹罗、吕宋、琉球、日本必经之地。其山周遭五、六百里，中多平原旷野，膏腴之田，度可十万。若于此设将屯兵，筑城置营，且耕且守，据海洋之要害，断诸夷之往来，则尤为长驾远驭之策”。
万历三十年，倭寇入侵，在闽粤浙三省沿海劫掠之后又窜至东番，高山族人民及往该地经商、打鱼的福建沿海人民皆饱受其苦。石湖钦依把总沈有容于是年腊月奉命率战船21艘从金门料罗湾出发，顶着烈风，强渡海峡，出敌不意，攻敌不备，与倭寇战于东番。全军将士奋勇争先，以一当十，将入侵的倭寇尽数歼灭。战斗结束之后，明军舰队收泊大员港（今台南安平），高山族酋长大弥勒及其族人扶老携幼，竟以壶浆、生鹿来犒明军，感谢为其除害。这是明代官兵第三次入台作战。
尽管明朝军队尚未在台湾岛上长期固定驻防，但当时台湾已正式列入明朝军事防卫的区域内，成为中国海防的战略要地。万历四十五年成书的《东西洋考》称东番（台湾）为“门外要地”，“不在东西洋之数，附列于此”。即使当时中国的藩属琉球国也认为鸡笼山是闽海居地的“咽喉门户”，当闻知日本正在造战船五百余只，准备协取鸡笼山等处时，琉球国中山王尚宁立即派遣通事蔡廛前来中国，向福建地方官员报警。
对于台湾作为我国东南海防要地的战略意义，明朝官员也有深刻的体认。福建巡抚黄承玄在《题琉球咨报倭情疏》及《条陈海防事宜疏》等奏折中也一再强调台澎地位重要，不容外人侵犯的立场。当万历四十五年日本方面派明石道友以送还被挟去的明军侦探董伯起为名来福建时，福建海道副使韩仲雍等官员即当面严辞诘问日本方面：“何故侵扰鸡笼、淡水？何故谋据北港？”并警告日本人说：“汝若恋住东番，则我寸板不许下海，寸丝难望过番，兵交之利钝未分，市贩之得丧可睹矣！归示汝主，自择处之”，明确指出台湾是中国的地方，不许外人涉迹。明石道友等各指天拱手，连称不敢不敢。明末莆田人周婴《东番记》中还记道：“泉、漳间民，渔其海者什七，薪其岭者什三。语言渐同，嗜欲渐一。……疆场喜事之徒，爰有郡县彼土之议”。这段文字除了记载沿海居民与台湾原住民一道开发宝岛的史实外，还特别提到明朝地方将吏曾有过在台湾设立府县等行政机构的计划！
十五世纪新航路开辟以后，西方殖民者开始陆续东来。明万历三十二年（1604），荷兰东印度公司舰队司令韦麻郎率舰侵入澎湖，要求互市，遭到福建巡抚的断然拒绝，并派都司沈有容前往澎湖谕退荷兰人，至今澎湖马公镇还存有“沈有容谕退红毛夷麻郎碑”。天启二年（1622），荷兰殖民者再次入侵澎湖，并在那里筑城，妄图久占。福建巡抚南居益在要求荷兰人退出未果后发兵攻打，于天启四年将荷兰人逐出澎湖。荷兰人在退出澎湖后又乘机占领了台湾。
由于“澎湖为漳泉之门户，而北港（明代对台湾的称呼之一）即澎湖之唇齿，失北港则唇亡而齿寒，不特澎湖可虑，漳泉亦可忧也”。所以对于荷兰人占领台湾，明朝当局自然不会听之任之。1624年冬，即荷兰人入据大员（今台南安平）后不久，诏安乡官沈即上书福建巡抚南居益，建议移檄暹罗共同把红夷从台湾驱逐出。
由于巡抚南居益当时倾向于通过俞咨皋行“用间”之计来赶走荷兰人，故对沈的建议未能立即采行。崇祯八年，给事中何楷陈靖海之策，再次提出应把荷兰人赶出台湾。
但是由于当时明朝政府正面临农民大起义和东北后金政权强大的威胁的双重困境，已无力用兵闽海，进行驱荷复台的行动，而让荷兰殖民者在台湾的殖民统治延续了38年之久。直到1662年民族英雄郑成功率兵赶走了荷兰人，才将台湾收复。
